Wir sind alle genetische Mosaike

Stellen Sie sich Ihren Körper vor: Er ist eine Ansammlung von Zellen, die Tausende von DNA-Fehlern in sich tragen, die sich im Laufe eines Lebens angesammelt haben – viele davon harmlos, einige schädlich und zumindest einige wenige, die gut für Sie sein können.

Von Amber Dance 01.09.2025

Ihr Leben begann mit der Begegnung von Eizelle und Spermium und der Vereinigung der DNA Ihrer biologischen Eltern. Ihre erste Zelle begann, ihr neu entstandenes Genom zu kopieren und sich zu teilen, um einen Körper zu bilden.

Und fast sofort begannen sich genetische Fehler anzuhäufen.

„Dieser Prozess der Anhäufung von Fehlern im gesamten Genom setzt sich das ganze Leben lang fort“, sagt Phil H. Jones, Krebsbiologe am Wellcome Sanger Institute im englischen Hinxton.

Wissenschaftler wissen schon lange, dass DNA-Kopiersysteme gelegentlich Fehler machen – so entsteht oft Krebs –, doch erst in den letzten Jahren ist die Technologie empfindlich genug, um jeden genetischen Fehler zu katalogisieren. Und es hat sich gezeigt, dass wir voller Fehler stecken. Jeder Mensch ist ein riesiges Mosaik aus Zellen, die größtenteils identisch sind, sich aber von Zelle zu Zelle oder Zellgruppe zu Zellgruppe unterscheiden.

Zellgenome können sich an einer Stelle durch einen einzigen genetischen Buchstaben unterscheiden, an einer anderen durch einen größeren verlorenen Chromosomenabschnitt. Im mittleren Alter weist jede Körperzelle wahrscheinlich etwa tausend genetische Tippfehler auf, schätzt Michael Lodato, Molekularbiologe an der Chan Medical School der University of Massachusetts in Worcester.

Diese Mutationen – ob im Blut, in der Haut oder im Gehirn – häufen sich, obwohl der DNA-Kopierapparat der Zelle außergewöhnlich präzise arbeitet und über hervorragende Reparaturmechanismen verfügt. Da der erwachsene Körper rund 30 Billionen Zellen enthält, von denen sich etwa 4 Millionen pro Sekunde teilen, summieren sich selbst seltene Fehler mit der Zeit. ( In Zellen, aus denen Eizellen und Spermien entstehen, treten Fehler deutlich seltener auf ; der Körper scheint mehr Aufwand und Energie darauf zu verwenden, Mutationen aus dem Fortpflanzungsgewebe fernzuhalten , damit makellose DNA an zukünftige Generationen weitergegeben wird.)

„Das kleine Wunder ist, dass es uns allen so gut geht“, sagt Jones.

Die Erforschung der Ursachen und Folgen dieser Mutationen steht noch ganz am Anfang. Die National Institutes of Health investieren 140 Millionen Dollar in ihre Katalogisierung , zusätzlich zu den zig Millionen Dollar, die das National Institute of Mental Health für die Erforschung von Hirnmutationen ausgegeben hat . Obwohl viele Veränderungen vermutlich harmlos sind, haben einige Auswirkungen auf Krebs und neurologische Erkrankungen. Einige Forscher vermuten, dass ein Großteil des Alterungsprozesses auf zufällige genomische Fehler zurückzuführen sein könnte, die sich über ein ganzes Leben erstrecken .

„Wir wissen das erst seit weniger als einem Jahrzehnt, und es ist, als würden wir einen neuen Kontinent entdecken“, sagt Jones. „Wir haben noch nicht einmal ansatzweise erahnt, was das alles bedeutet.“

Von Anfang an verdächtig

Seit der Entdeckung der DNA-Struktur in den 1950er Jahren vermuteten Wissenschaftler, dass genetische Fehlschreibungen und andere Mutationen in nicht-reproduktiven, also somatischen Geweben zur Erklärung von Krankheiten und Alterung beitragen könnten.

Bereits in den 1970er Jahren war den Forschern klar, dass wachstumsfördernde Mutationen in einem Teil der Zellen die Ursache für Krebs sind.

„Man ging davon aus, dass die Häufigkeit dieses Ereignisses sehr, sehr gering ist“, sagt Jan Vijg, Genetiker am Albert Einstein College of Medicine in New York.

Es war jedoch äußerst schwierig, diese Mutationen zu erkennen und zu untersuchen. Mit herkömmlichen DNA-Sequenzierungen konnten nur große Mengen genetischen Materials analysiert werden, das aus riesigen Zellgruppen extrahiert wurde, und nur die häufigsten Sequenzen nachgewiesen werden. Seltene Mutationen blieben unbemerkt. Das begann sich etwa ab 2008 zu ändern, sagt der Stammzellbiologe Siddhartha Jaiswal von der Stanford University in Kalifornien. Neue Techniken sind so empfindlich, dass Mutationen in einem winzigen Bruchteil der Zellen – sogar in einer einzigen Zelle – entdeckt werden können.

Anfang der 2010er Jahre interessierte sich Jaiswal dafür, wie sich Mutationen in den Blutzellen von Menschen ansammeln, bevor diese an Blutkrebs erkranken. Im Blut von mehr als 17.000 Menschen fanden er und seine Kollegen heraus, was sie vorhergesagt hatten: Krebsbedingte Mutationen waren bei Menschen unter 40 Jahren selten, traten jedoch mit zunehmendem Alter häufiger auf und machten nach dem 70. Geburtstag etwa 10 Prozent oder mehr der Blutzellen aus.

Das Team stellte jedoch auch fest, dass die Zellen mit Mutationen oft genetisch identisch waren: Es handelte sich um Klone. Der Grund dafür, so Jaiswal, liegt darin, dass eine der Tausenden blutbildenden Stammzellen des Körpers Mutationen erleidet, die ihr Wachstum und ihre Teilungsfähigkeit verbessern. Im Laufe der Jahrzehnte setzt sie sich gegen normal wachsende Stammzellen durch und bildet eine große Gruppe genetisch identischer Zellen.

Wenig überraschend wurden diese sich effizient teilenden mutierten Blutzellklone mit einem Risiko für Blutkrebs in Verbindung gebracht. Sie wurden aber auch mit einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten , Schlaganfälle und Tod jeglicher Ursache in Verbindung gebracht, möglicherweise weil sie Entzündungen fördern . Und unerwarteterweise wurden sie mit einem um etwa ein Drittel geringeren Risiko für Alzheimer-Demenz in Verbindung gebracht . Jaiswal, Mitautor eines Artikels über die gesundheitlichen Auswirkungen von Blutzellklonen im Annual Review of Medicine 2023 , spekuliert, dass einige Klone möglicherweise besser darin sind, Hirngewebe zu besiedeln oder toxische Proteine ​​zu beseitigen.

Während Jaiswal und Kollegen die Blutklone untersuchten, über die sie 2014 berichteten, begannen Forscher am Wellcome Sanger Institute mit der Untersuchung von Körpermutationen in anderen Geweben, angefangen mit der Haut der Augenlider. Mit zunehmendem Alter bekommen manche Menschen hängende Augenlider, denen zur Korrektur ein Stück Haut operativ entfernt werden muss. Die Forscher entnahmen diese Stücke von vier Personen und schnitten für die Gensequenzierung Kreise mit einem oder zwei Millimetern Durchmesser aus. „Es steckte voller Überraschungen“, sagt Inigo Martincorena, Genetiker am Wellcome Sanger Institute. Obwohl die Patienten keinen Hautkrebs hatten, war ihre Haut von Tausenden Klonen durchsetzt , und ein Fünftel bis ein Drittel der Hautzellen der Augenlider wiesen krebsbedingte Mutationen auf.

Die Entdeckung, dass so viele Hautzellen bei Menschen ohne Hautkrebs Mutationen aufwiesen, sorgte für großes Aufsehen. „Ich war völlig überwältigt“, sagt James DeGregori, Krebsbiologe am University of Colorado Anschutz Medical Campus in Aurora, der nicht an der Studie beteiligt war.

Forscher des Wellcome Sanger-Projekts identifizierten anschließend Cluster identischer, mutierter Zellen in verschiedenen anderen Geweben, darunter Speiseröhre , Blase und Dickdarm. Sie untersuchten beispielsweise Kolonkrypten, Einbuchtungen in der Darmwand. Pro Mensch gibt es etwa 10 Millionen davon, jede bewohnt von etwa 2.000 Zellen, die alle aus einer Handvoll in dieser Krypte eingeschlossener Stammzellen entstehen. In einer Studie mit über 2.000 Krypten von 42 Personen fanden die Forscher Hunderte genetischer Variationen in Krypten von Menschen um die 50.

Etwa ein Prozent der ansonsten normalen Krypten in dieser Altersgruppe enthielten krebsbedingte Mutationen. Einige dieser Mutationen können die Proliferation benachbarter Zellen unterdrücken , sodass mutierte Zellen eine Krypte schneller besetzen können. Dies allein reicht nicht unbedingt aus, um Darmkrebs zu verursachen. In seltenen Fällen können Zellen jedoch zusätzliche krebserregende Mutationen erwerben, Kryptengrenzen überschreiten und bösartige Tumore verursachen.

„Überall, wo Menschen nach diesen somatischen Mutationen gesucht haben, in jedem Organ, finden wir sie“, sagt Jones. Er betrachtet den Körper mittlerweile als eine Art evolutionäres Schlachtfeld. Wenn Zellen Mutationen anhäufen, kann ihre Fähigkeit zu wachsen und sich zu teilen zunehmen (oder abnehmen). Mit der Zeit können einige Zellen, die sich leichter vermehren, andere überholen und große Klone bilden.

„Und doch“, bemerkt DeGregori, „werden wir nicht klumpig.“ Unser Gewebe müsse Möglichkeiten haben, zu verhindern, dass Klone zu Krebs werden, meint er. Tatsächlich wurde beobachtet, dass überwuchernde mutierte Klone bei Mäusen wieder zu normalem Wachstum zurückkehrten , wie Jones und ein Co-Autor im Annual Review of Cancer Biology 2023 beschreiben .

Jones und Kollegen entdeckten ein Beispiel für einen Schutzmechanismus in der menschlichen Speiseröhre. Im mittleren Alter weisen viele Speiseröhrenklone – die oft den Großteil des Speiseröhrengewebes ausmachen – Mutationen auf, die ein Gen namens NOTCH1 stören . Dies beeinträchtigt zwar nicht die Fähigkeit der Speiseröhre, Nahrung zu transportieren, aber Krebserkrankungen scheinen NOTCH1 für ihr Wachstum zu benötigen. Schädliche Mutationen können sich in Speiseröhrenzellen ansammeln, doch ohne NOTCH1 scheinen sie weniger wahrscheinlich zu Tumoren zu werden.

Mit anderen Worten: Einige der körperlichen Mutationen sind weder schlecht noch neutral, sondern sogar vorteilhaft. Und zu unserem Glück setzen sich diese guten Mutationen oft durch.

Ins Gehirn gelangen

Unser DNA-Kopierapparat hat in den Zellen der Speiseröhre, des Dickdarms und des Blutes reichlich Gelegenheit zu Fehlern, da er sich ständig teilt. Da Neuronen im Gehirn jedoch schon vor oder kurz nach der Geburt aufhören, sich zu teilen, gingen Wissenschaftler ursprünglich davon aus, dass sie genetisch unverändert blieben, sagt Christopher Walsh, Neurogenetiker am Boston Children’s Hospital.

Dennoch gab es Hinweise darauf, dass im Laufe des Lebens auftretende Mutationen Probleme im Gehirn verursachen können. Bereits 2004 berichteten Forscher über einen Patienten, der aufgrund einer Mutation, die nur in einigen Gehirnzellen vorhanden war, an Alzheimer erkrankte . Die Mutation war neu – sie war nicht von einem Elternteil vererbt worden.

Und 2012 berichtete Walshs Gruppe über die Analyse von Hirngewebe, das im Rahmen einer Operation entfernt worden war, um das übermäßige Wachstum des Gehirns zu korrigieren, das Anfälle verursachte. Drei von acht Proben wiesen Mutationen auf, die ein Gen betrafen, das die Gehirngröße reguliert . Diese Mutationen waren jedoch nicht durchgängig im Blut nachweisbar, was darauf hindeutet, dass sie nur in einem Teil des Körpers auftraten.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie Gehirnzellen Mutationen entwickeln können, sagt Lodato. Eine Mutation könnte früh in der Entwicklung auftreten, bevor das Gehirn vollständig ausgebildet ist und seine Zellen sich nicht mehr teilen. Oder in einer reifen Gehirnzelle könnte die DNA beschädigt sein und nicht richtig repariert werden.

Ab 2012 wuchs das Interesse an nicht vererbten Hirnmutationen. Thomas Insel, der damalige Direktor des National Institute of Mental Health, vermutete, dass diese Art von Mutationen vielen psychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegen könnten . Nicht vererbte Hirnmutationen könnten ein seit langem bestehendes Rätsel neurologischer Erkrankungen erklären: Warum eineiige Zwillinge oft keine psychiatrischen Diagnosen gemeinsam haben (wenn beispielsweise ein Zwilling an Schizophrenie erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass der andere ebenfalls an Schizophrenie erkrankt, bei etwa 50 Prozent).

Der Mosaizismus biete „eine sehr überzeugende Antwort“, sagt der Neurowissenschaftler Mike McConnell, wissenschaftlicher Leiter der Lennox-Gastaut Syndrome Foundation in San Diego, einer gemeinnützigen Organisation, die Familien unterstützt und die Erforschung einer schweren Form der Epilepsie fördert.

Anfang der 2010er Jahre begannen McConnell, Walsh, Lodato und andere, große und kleine Mutationen im Gehirn verstorbener Menschen zu katalogisieren. Sie zählten Deletionen und Duplikationen einzelner, mehrerer oder ganzer Gene sowie Chromosomen ; sie entdeckten ganze Chromosomenabschnitte , die an neue Stellen im Genom verschoben worden waren . Schließlich fanden Walsh, Lodato und Kollegen tausend oder mehr Einzelbuchstabenmutationen im genetischen Code jeder Nervenzelle von Menschen um die 50. Diese letzte Entdeckung „erschien uns völlig unmöglich“, erinnert sich Walsh. „Wir zweifelten an uns selbst.“

Angesichts dieser verblüffenden Ergebnisse untersuchten die Forscher die Situation weiter. Sie untersuchten 159 Neuronen von 15 Menschen, die zwischen vier Monaten und 82 Jahren gestorben waren. Sie berichteten, dass die Zahl der Mutationen mit dem Alter zunahm , was darauf hindeutet, dass sich Fehler im Laufe der Zeit anhäufen, genau wie in anderen Körperteilen. „Das Gehirn ist ein Mosaik, und zwar auf eine tiefgreifende und tiefgreifende Weise“, sagt Lodato.

Um diesen Mosaizismus weiter zu erforschen, finanzierte das National Institute of Mental Health von 2015 bis 2019 eine Reihe von Projekten zur Untersuchung des Mosaizismus im Hirngewebe von mehr als 1.000 Menschen mit neurotypischen Merkmalen oder Erkrankungen wie dem Tourette-Syndrom oder einer Autismus-Spektrum-Störung. Die Proben wurden überwiegend nach dem Tod gesammelt und in Gewebebanken gelagert.

Am häufigsten seien Einzelbuchstabenmutationen vorgekommen, sagt McConnell, der das Projekt mit leitete. Die Forscher sammelten über 400 Terabyte an DNA-Sequenzen und anderen Daten und entwickelten Analysetools . Damit schufen sie eine leistungsstarke Plattform für die nächste Runde von Studien zum Hirnmosaik. Auf Grundlage dieser und anderer Studien konnten Wissenschaftler Hirnmosaik mit neurologischen Erkrankungen wie Autismus , Epilepsie und Schizophrenie in Verbindung bringen .

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In Lodatos Labor untersuchen die Doktoranden Cesar Bautista Sotelo und Sushmita Nayak derzeit, wie gehäufte Mutationen Amyotrophe Lateralsklerose verursachen können , eine lähmende Erkrankung, die auch als Lou-Gehrig-Syndrom bekannt ist. Genetiker können nur in etwa 10 Prozent der nicht vererbten Fälle eine bekannte Mutation identifizieren. Neue Daten zum Mosaizismus deuten jedoch darauf hin, dass deutlich mehr Menschen Mutationen in ALS-Genen im Gehirn oder Rückenmark aufweisen könnten, auch wenn sie diese im restlichen Körper nicht aufweisen.

Das ist wichtig, denn Wissenschaftler arbeiten an Therapien, die auf einige der über 40 Gene abzielen, deren Mutation ALS verursacht. Im Jahr 2023 genehmigte die Food and Drug Administration die erste derartige Behandlung , die ein häufig mutiertes ALS-Gen deaktiviert. Damit Patienten für solche Therapien in Frage kommen, müssen sie ihre Mutationen kennen.

Deshalb, so Nayak, „setzen wir uns nachdrücklich für eine Änderung der derzeitigen Praxis der ALS-Diagnostik ein.“ Anstatt nur die DNA in einer Blutprobe zu untersuchen, könnten auch andere Gewebe wie Speichel, Haare oder Haut untersucht werden, für den Fall, dass während der Entwicklung in Zellen, aus denen zwar kein Blut, aber anderes Körpergewebe gebildet wurde, eine ALS-Mutation auftrat.

Hinweise darauf, wie wir altern

Die gesundheitlichen Auswirkungen des Mosaizismus unseres Körpers sind derzeit meist zu unklar, um Maßnahmen zu rechtfertigen, insbesondere in Fällen wie den Blutklonen, für die es keine relevante Behandlung gibt. „Wir plädieren nicht dafür, dass sich die Menschen darüber Sorgen machen“, sagt Jaiswal. „Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keinen Grund, gesunde Menschen zu testen.“

Viele Wissenschaftler betrachten die Ergebnisse jedoch als Beweis für eine seit langem bestehende Theorie: dass die Mutationen eines Lebens zu dem unvermeidlichen Zustand führen, den wir Altern nennen .

Martincorena und Kollegen überprüften einen Teil dieser Theorie in einer Studie aus dem Jahr 2022. Wenn die Anhäufung von Mutationen zur Alterung beiträgt, so ihre Schlussfolgerung, dann sollten kurzlebige Lebewesen wie Mäuse schnell Mutationen entwickeln, während langlebige Arten wie Menschen Mutationen langsamer ansammeln sollten, möglicherweise aufgrund besserer Reparaturmechanismen.

Um dieser Idee nachzugehen, begaben sich die Forscher auf eine fünfjährige Odyssee und untersuchten Dickdarmkryptenproben von acht Personen sowie einer Menagerie von Lebewesen: 19 Labormäusen und -ratten; 15 Haustieren wie Katzen, Hunden, Kühen und Kaninchen; und 14 exotischeren Lebewesen, darunter Tiger, Lemuren, ein Schweinswal und vier Nacktmulle, die für ihre für Nagetiere ungewöhnlich hohe Lebenserwartung von über 30 Jahren bekannt sind. Wie vorhergesagt, häuften sich Mutationen umso langsamer an, je länger die Art lebte .

„Das beweist zwar nicht, dass somatische Mutationen Alterung verursachen, spricht aber dafür, dass sie zumindest eine gewisse Rolle spielen“, sagt Martincorena. Zwei Faktoren spielen dabei eine Rolle: Anhäufungen von Mutationen tragen zu einer kürzeren Lebensspanne bei, gleichzeitig wird der Mutationsschutz durch die verkürzte Lebensspanne weniger wichtig, sodass kurzlebige Arten weniger in die DNA-Reparatur investieren.

Die Vorstellung, dass Mutationen zum Altern beitragen könnten, ist verlockend, denn sie legt nahe, dass ihre Beseitigung ein genetischer Jungbrunnen wäre. „Wenn ich morgen einen Weg fände, die Anhäufung dieser Mutationen zu stoppen, wäre ich wahrscheinlich ein Milliardär“, sagt Bautista Sotelo. Mindestens ein Biotech-Startup, Matter Bio in New York City, hat bereits Gelder gesammelt , um das menschliche Genom zu reparieren. (Ob ein solcher Plan jemals für weite Zellschichten umsetzbar wäre, steht auf einem anderen Blatt: „Ich glaube nicht, dass man die Mutationen beseitigen kann“, sagt DeGregori.)

Die Geschichte der Körpermutationen ist noch lange nicht zu Ende. „Nach den Entdeckungen zu urteilen, die wir derzeit machen, hat die Reise gerade erst begonnen“, sagt Martincorena. „Ich erwarte in den nächsten Jahren viele Überraschungen.“

Beitragsbild: generiert mit X-AI